在哈佛医学院用模拟生物学改进定量药理学课程

评价药物作用的现代方法不仅需要药理学背景，还需要对细胞途径和药物结合模式的详细了解。分析模型对于这些途径和模式的直接研究是足够的，但是涉及到药物作用的多个层次的研究需要更复杂的计算模型。

在我们哈佛医学院教授的一门课程中，研究生和博士后学生正在学习如何用MATLAB构建复杂的药理学模型^®和SimBiology™. 参加本课程的大多数学生都熟悉酶生物化学的基础知识以及药代动力学（PK）和药效学（PD）的简单房室模型的使用。本课程为他们提供了在定量计算框架内将这些概念应用于药理学问题的实践经验。

课程评价都是积极的。许多学生指出，他们在课程中学到的技能和概念可以立即应用到他们自己的研究项目中。我们也收到了来自其他教员的反馈，他们很高兴学生们在修完课程后回到实验室，对应用计算药理学原理感到舒服。

哈佛医学院(Harvard Medical School)治疗学项目的负责人最近指定了这门课程，以满足该项目的定量要求。

课程策划与设计

在以前的药物作用和药理学核心课程中，学生们使用预制的计算模型进行模拟。课程评估显示，学生没有看到模型的相关性；有些人甚至报告说，建模任务浪费时间。（波士顿制药公司的同事们听到学生们对这个行业如此核心的话题几乎没有热情，都大吃一惊。）

为了解决这个问题，哈佛医学院决定开设一门以计算药理学为重点的课程，并强调实践作业而不是固定的例子。当地的研究人员将被邀请在课堂上讲定量模型在理解药物作用原理方面的价值。

基于SimBiology的课程使得提供课程成为可能，而无需将编程方面的专业知识作为先决条件。哈佛医学院的一个实验室使用Python^®编写框架来构建模型，甚至博士后学生也很难将这个框架应用到他们自己的实验工作中。有了SimBiology，学生们只需点击几下鼠标，就可以图形化地构建模型并进行分析，比如参数估计。这个方面减轻了编程的挑战，并帮助学生关注建模方面。

充分利用有限的课堂时间

为期12周的课程每周开两个小时。为了充分利用课堂上的每一分钟，我们决定采用翻转课堂教学法，让学生提前学习背景材料，并在课堂上亲自动手学习SimBiology。

我们要求学生在课程开始前下载并安装MATLAB和SimBiology到他们的笔记本电脑上。哈佛医学院的总学术人数(TAH)许可使这一过程无缝对接。TAH是该校一个更大的倡议的一部分，该倡议鼓励学生使用MATLAB进行数据分析、模拟生物实验、图像处理和其他应用。TAH意味着我们不必担心让所有的学生运行适合他们操作系统的软件。

结合当前研究和SimBiology网络研讨会

为了提高翻转课堂的效率，我们为学生提供了课前复习的材料。在第一个作业中，学生们在课堂上阅读了关于醋氨酚过量导致肝损伤的文章。在课堂上，他们将我们提供的对乙酰氨基酚代谢和毒性的动态模型与SimBiology上的一室PK模型相结合(图1)肝病学^1.．使用该模型进行模拟，学生们比较了不同的初始口服剂量对乙酰氨基酚，并回答了一些问题，如如果患者患有肝病，对乙酰氨基酚的血浆浓度会发生什么变化，以及哪种剂量是致命的。

许多发表的研究论文都将SimBiology模型与之联系起来。在随后的一些课程中，我们要求学生学习其中的一些论文，然后使用补充模型。只要有可能，我们就使用现有的论文和SimBiology模型在线视频确保学生从相关来源学习。总的来说，这些资源减少了教师需要制作的材料的数量，并为学生提供了模型，作为课堂作业的一部分。

例如，在一项作业中，我们要求学生使用肿瘤治疗药物分布的PK/PD模型。基础模型是基于发表在药代动力学和药效学杂志^2.．MathWorks提供了一个关于使用SimBiology创建模型的网络研讨会，该模型使用论文作为参考。学生们在上课前阅读了论文并观看了网络研讨会，以便他们到达现场后准备开始在SimBiology上工作。学生们将一个肿瘤子模型插入到一个基于生理的药代动力学(PBPK)模型中，该模型具有我们提供的多个室(图2)。他们进行模拟，看看不同的参数值如何影响药物到达肿瘤的量。

在这个模型的基础上，学生们运行了其他场景，包括改变PD读数、重新定位肿瘤以及修改药物剂量计划以找到有效的治疗方法（图3）。

最后，我们根据学生自己的研究安排了一个延长学期的项目。学生们将他们在整个课程中学到的建模和分析方法运用到自己的研究问题中。在学期结束时，他们提供了一页纸的描述，描述了他们所做模型的背景信息，为什么需要这个模型，做了什么建模假设，以及模型本身的基本结构。在课程的最后两节课中，学生们向其他同学展示了他们的模型，并向他们的同学提供了SimBiology文件，还为课堂创建了一页纸的练习来探索他们的模型。

通过来自业界和学术界的客座讲座扩展课程

为了激发学生的积极性并帮助他们理解所学内容的相关性，我们邀请了来自业界的科学家介绍SimBiology、PK/PD和定量系统药理学（QSP）模型在现实研究中的应用。来自基因泰克公司、辉瑞公司和Rosa&Co的科学家在课程中进行了演讲。他们讨论了模拟生物学和定量模型在现实世界研究中的应用，介绍了案例研究，并为学生提供了模拟生物学模型，以探索某些方面并检验假设。其中一个案例研究利用了SimBiology和MATLAB的集成，使学生能够通过MATLAB脚本以编程方式使用SimBiology自动进行QSP分析。例如，在一个练习中，要求学生使用QSP模型模拟并比较虚拟患者场景，其中每个虚拟患者代表一组替代的模型参数值，代表关于模型的特定假设。为了使分析自动化，他们使用MATLAB脚本对三个虚拟患者场景和12个不同剂量计划重复模拟SimBiology模型。

我们还包括了一节课，重点介绍了建模在病理生理学发现中的应用，用SimBiology模型进行了说明，该模型描述了HIV在各种隔间中的传输和潜伏期，哈佛-麻省理工学院健康科学与技术（HST）MD课程的一年级学生也实施了该模型。该讲座由哈佛医学院系统生物学副教授、马萨诸塞州总医院副病理学家约翰·希金斯（John Higgins）主持。

随着这些学生在职业生涯中的进步，学习药理学计算方法的重要性将变得更加清晰。我们的教员已经很清楚了，他们一直将计算方法列为学生学习的最重要主题之一。

参考文献

^1.雷明、CH、阿德勒FR、瓦多普L、箱位TD和苏斯曼NL。“醋氨酚过量后肝损伤和功能障碍的数学模型：存活和死亡之间的早期区分。”肝脏病学。2012年8月;56(2): 727 - 34。

^2.Koch，G.，Walz A.，Lahu，G.，和Schropp，J.（2009），“联合治疗的肿瘤生长和抗癌效应建模。”药代动力学和药效学杂志. 36:179-197.