非线性Mixed-Effects群体药物动力学数据的建模

数据集包括非线性、稀疏的健康科学分组数据是常见的,尤其是在药物试验,用来测量药物吸收,分布,代谢,消除。在这种方法中,病人分组使用特征如年龄、性别、体重、吸烟史。鉴于药物试验的费用,然而,它并不总是能够获得足够的患者数据。

非线性mixed-effects (NLME)建模提供了一个良好的解决方案建模稀疏数据集。这些模型占固定效应(人口参数假定为常数每次收集数据)和随机(随机变量)的影响。在建模中,随机效应就像额外的错误条件,及其分布和协方差必须被指定。Mixed-effects模型之间提供一个合理的妥协完全忽视数据分组,从而失去有价值的信息,并与一个单独的模型,拟合每组需要显著增大样本量。

利用群体药物动力学(popPK)数据为例,本文演示了一个工作流实现非线性mixed-effects模型使用SimBiology™。

苯巴比妥的案例研究¹

这个著名的案例研究涉及59早产婴儿有苯巴比妥预防癫痫发作在第一次出生后16天。我们将使用收集的数据在这个研究最适合这些数据估计模型参数。这包括可视化和预处理数据,创建一个PK模型,拟合模型数据,并分析结果。

可视化和数据预处理

数据可视化和预处理数据的显示模式和分布。它还允许我们处理异常值和坏或丢失数据点。例如,我们可能想确定什么类型的消除路线苯巴比妥人口从这个婴儿,或者看看每个时间点的浓度范围。

数据可以从大量的进口来源,包括文本文件,Excel文件,垫文件和MATLAB^®工作区。如果一个数据文件有常见的标题,比如ID或时间,SimBiology自动识别和存储头组和独立变量。

可视化数据,我们选择一个类型和一个情节x和y变量在SimBiology外部数据面板(图1)。情节是自动更新,因为我们选择不同的变量或情节,和可以保存供以后重用。我们可以调用MATLAB函数创建额外的阴谋。

排除选项卡让我们删除离群值或错误数据点通过选择数据表中的行或指定的规则。例如,排除所有的数据都属于一个特定的病人,我们可以使用一个规则来删除所有数据点与这个话题有关。不包括一个数据点不移除它从永久数据集,而是旗帜数据点在分析被忽略。我们可以创建新的数据基于现有列列,并执行统计分析数据,如计算均值、曲线下面积(AUC),第一次力矩曲线下的面积(AUFMC)和平均停留时间(捷运)。

创建一个PK模型

我们首先定义PK的核心模型,基本模型。这通常由一个隔间,剂量类型,和消除路线。我们可能先天的知识基础模型,或者观察趋势将显示在我们的数据从一个组件开始。如果我们没有趋势或先验知识,我们可以尝试不同的基础模型,看看效果最好。

因为数据在我们的示例中似乎有一个线性消除路线,我们将使用一个简单的单舱模型与丸静脉注射剂量和线性消除间隙。

我们在SimBiology创建基础模型通过输入模型中的模型组件向导(图2)。另外,我们可以创建一个空白模型,从文件导入模型,或导入模型的MATLAB工作区。

数据拟合模型

在这一步中,我们基于外部数据估计模型参数。在我们的示例中,我们要估计的体积室(中心)和参数代表药物的间隙从隔间(Cl-Central)。我们需要计算两个随机效应。

在符合参数任务SimBiology桌面(图3),我们想我们指定参数估计,参数,我们要计算随机效应,和适合的数据集。我们还执行数据集映射识别组和独立变量和协方差指定模式。我们点击开始运行参数。

分析结果

数据拟合我们的模型后,我们需要确定我们的配件。SimBiology生成两种类型的输出:数据小组总结结果,诊断情节符合参数中指定的任务。数据面板包括对数转换固定估计参数,每个参数的随机效应的列表为每个病人,总结适合的统计数据,估计协方差矩阵。我们可以让这个工作流通过检查迭代拟合优度统计,如Akaike和贝叶斯信息准则(分别AIC和BIC),从各种模型和选择一个最适合我们的数据集。

SimBiology桌面提供了几个预先包装好的诊断图表类型,包括格子阴谋,阴谋观察和预测时间为每个病人疗程的药物浓度。图3中的情节表明,预测结果准确复制的观测数据的四个科目。其他图表类型包括观察和预测浓度的价值观,箱形图的随机效应计算为每个参数,残余误差随着时间的推移,和残差的分布。

我们可以快速捕捉工作通过自动创建一个HTML或XML报告SimBiology报告生成器。该报告将作为一个节点存储在SimBiology项目。SimBiology项目存储多个模型、数据集、报告、分析任务,和所有其他组件用于在一个文件工作流程,便于管理和组织相关数据文件、模型和结果。

将这种方法扩展

我们看一个简单的popPK的例子,但有许多的可能性进一步建模和分析。例如,我们可以将并行计算提高性能,利用SimBiology命令行协变量包含在我们的模型中,并结合MATLAB代码定制或自动化工作流。

作者要感谢Priya Moorthy,山姆·罗伯茨和Sowmini位于他们的贡献本文所基于的例子。

¹小Grasela TH, Donn SM。苯巴比妥来源于常规临床药动学“新生儿人口数据。”Dev Pharmacol Ther 1985:8(6). 374-83. PubMed Abstract