PK / PD建模与仿真指南配量策略的抗生素
此示例示出了如何为抗菌剂进行的药代动力学/药效学（PK / PD）模型的蒙特卡洛模拟。本实施例中适于从Katsube等。[1]此实施例还示出了如何使用SimBiology®SimFunction目的是在并行地执行参数扫描。
此示例需要统计数据和机器学习工具箱™。如果您有并行计算工具箱软件，那么性能可以得到改善。
背景
Katsube等。[1]中使用的PK / PD建模和模拟方法来确定用于多利培南，碳青霉烯类抗生素的最有效的剂量方案。他们的研究目标是：
开发一种PK / PD模型来描述针对几种铜绿假单胞菌菌株多利培南的抗菌作用
使用蒙特卡罗模拟来比较四种常用抗生素给药方案的疗效，并确定最有效的给药策略
探讨肾功能对抗菌药物治疗效果的影响
在这个例子中，我们将落实Katsube等人开发的抗菌PK / PD模型。在SimBiology®[1]，和复制在他们的工作中描述的蒙特卡罗模拟的结果。
参考文献
[1] T. Katsube，Y.矢野，T.轮岛，Y.山野和M.高野。药代动力学/药效学建模和仿真，以确定多利培南有效剂量方案。药学杂志(2010)99 (5),2483 - 91。
PK / PD模型
Katsube等人假设了一个从中央室线性消除的双室输液模型来描述多里培南的药代动力学。在细菌生长模型中，他们假设总的细菌种群由药物敏感的生长细胞和药物不敏感的休眠细胞组成。通过简单的Emax型模型将药物的抗菌作用纳入细菌的杀灭率中:
![$$杀灭率= \压裂{的Kmax * [药物] * [成长]} {KC50 + [药物]} $$](http://www.tianjin-qmedu.com/help/examples/simbio/win64/antibioticdemo_eq06411219986050949670.png)
哪里[药物]药物的浓度(ug/ml)是否在中央隔室[生长]为CFU/ml中生长细菌数(CFU =菌落形成单位)。Kmax最大杀伤速率常数(1/小时)和KC50是米氏速率常数（微克/毫升）。
所述SimBiology执行模型的图形视图如下所示。
%负荷模型sbioloadproject ('AntibacterialPKPD.sbproj'，“m1”);
给药方案
Katsube等。模拟使用四种常见的抗生素用量的战略模型。
每日两次，每次250毫克
每日三次，每次250毫克
500毫克一天（b.i.d.的）两次
500毫克一天（每日三次）三次
输注给药在所有四个剂量方案中使用，和输注时间设定为30分钟。在SimBiology，这些剂量方案已实施了剂量的对象。
％选择剂量模型中的对象doseNames = {“250毫克出价”，'250毫克TID'，“500毫克出价”，'500毫克TID'};对于iDoseGrp = 1：长度（doseNames）doseRegimens（iDoseGrp）= sbioselect（M1，'名称'，doseNames {iDoseGrp}）;结束
虚拟人口的描述
基于人口统计变量和PK / PD参数的分布产生的个体的虚拟群体。分布的类型和分布参数的值是基于从在日本进行多利培南的早期临床试验的数据。
注意：在[1]，5000名虚拟患者进行了模拟每个剂量组中使用。在这个例子中，我们将使用1000名患者各小组。为了模拟不同的人口规模，改变的价值nPatients下面。
%设置nPatients = 1000;每一剂量组患者的百分比nDoseGrps = 4;测试剂量方案的百分比
人口统计学变量的分布：
体重(重量)及年龄(年龄)以正态分布为样本，平均年龄分别为51.6 kg和71.8 kg，标准差分别为11.8 kg和11.9 kg。26%的人口被认为是女性。血清肌酐水平(血肌酐）从的32.8％0.78毫克/分升，和波动（CV系数）与典型值（几何平均值对数正态分布）采样。肌酐清除率（CrCL)用Cockcroft-Gault方程计算。
输入到lognrnd功能是平均值（μ)和标准差(西格玛)的正态分布。在这里和整个例子中，μ和西格玛根据所报道的对数正态分布的典型值和变异系数进行计算。您可以使用以下定义来计算它们。看到lognstat文档了解更多信息。
= @(m,v) log(m²/√(v+m²))= @(m,v)√(log(v/m^2+1))m = @(typicalValue) typicalValue;v = @(typicalValue,CV) typicalValue^2*CV^2;病人的人口百分比rng (“默认”);重量= normrnd（51.6，11.8，nPatients，nDoseGrps）;%单位:千克年龄= normrnd（71.8，11.9，nPatients，nDoseGrps）;％单位：年(m(0.78)， v(0.78,0.328));(m(0.78)， v(0.78,0.328));Scr = lognrnd(Scr_mu, Scr_sigma, nPatients, nDoseGrps);％为单位：毫升/分钟性别比例%ID = 1：nPatients * nDoseGrps;idFemale = randsample（ID，圆（0.26 * * nDoseGrps nPatients））;% 26%为女性
肌酐清除率(使用Cockcroft-Gault方程)
*Wt./(Scr*72);％为单位：毫升/分钟CrCL(idFemale) = CrCL(idFemale)*0.85;%乘以0。85
药代动力学(PK)参数分布:
PK参数,中央，k12的,k21里面中，从与7.64升，1.59升/小时和2.26升/小时，分别和波动（CV）的20％的系数的典型值对数正态分布采样。中央是中心隔间的分布体积，k12的和k21里面之间的传输速率常数中央和外围设备隔间。
Central_mu = mu(m(7.64)， v(7.64,0.20));Central_sigma = sigma(m(7.64)， v(7.64,0.20));k12_mu = mu(m(1.59)， v(1.59,0.20));k12_sigma = sigma(m(1.59)， v(1.59,0.20));k21_mu = mu(m(2.26)， v(2.26, 0.2));k21_sigma = sigma(m(2.26)， v(2.26, 0.2));Central = lognrnd(Central_mu, Central_sigma, nPatients, nDoseGrps);%单位:升K12 = lognrnd（k12_mu，k12_sigma，nPatients，nDoseGrps）;%单位:1 /小时k21 = lognrnd(k21_mu, k21_sigma, nPatients, nDoseGrps);%单位:1 /小时
药物清除率，CL，假设与肌酐清除率线性相关，公式如下:
哪里
是从正态分布取样，平均为0毫升/分钟和22毫升/分钟的标准偏差的添加剂残余误差。
CL = 1.07 * CRCL + 45.6 + normrnd（0,22，nPatients，nDoseGrps）;％为单位：毫升/分钟
药效学(PD)参数分布:
生长-静止转化速率常数，k1和k2，分别取典型值为5.59e-5和0.0297 1/h的对数正态分布，CV值为20%。Kmax为对数正态分布，典型值为3.5 1/h，变异系数为15.9%。
k1_mu = mu(m(5.59 -5)， v(5.59 -5, 0.2));k1_sigma = sigma(m(5.59e-5)， v(5.59e-5, 0.2));k2_mu = mu(m(0.0297)， v(0.0297, 0.2));k2_sigma = sigma(m(0.0297)， v(0.0297, 0.2));Kmax_mu = mu(m(3.50)， v(3.50, 0.159));Kmax_sigma = sigma(m(3.50)， v(3.50, 0.159));k1 = lognrnd(k1_mu, k1_sigma, nPatients, nDoseGrps);%单位:1 /小时k2 = lognrnd(k2_mu, k2_sigma, nPatients, nDoseGrps);%单位:1 /小时Kmax = lognrnd(Kmax_mu, Kmax_sigma, nPatients, nDoseGrps);%单位:1 /小时
Katsube等。假定值k1，k2和Kmax是独立的细菌菌株被处理的。的价值β，净生长速率恒定的，被固定在1.5升/小时。
根据对几株实验，作者认为的价值KC50菌株的最低抑菌浓度(MIC)由下式线性相关。
哪里是从正态分布采样为0的平均值和1.06微克/毫升的标准偏差的添加剂残余误差。在模拟中，MIC值从一个离散分布取样，并KC50值是为所选内容计算的MIC利用上面的方程。
71株铜绿假单胞菌MIC值的离散分布micValue = [0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 32];micFreq = [5, 8, 9, 14, 7, 8, 9, 5, 2, 4];使用randsample从离散分布中采样MIC值MIC =楠（nPatients，nDoseGrps）;% preallocate对于iDoseGrp = 1:nDoseGrps MIC(:， iDoseGrp) = randsample(micValue, nPatients, true, micFreq);结束KC50 = EXP（-1.91 + 0.898 *日志（MIC）+ 1.06 * randn（nPatients，nDoseGrps））;％为单位：微克/毫升
仿真设置与设计
创建一个SimFunction对象，该对象允许并行执行模型模拟和参数扫描。在这个例子中，你将改变8个参数，中央，k12的，k21里面，CL，k1，k2，Kmax,KC50.选择成长和休息细菌数，生长和休息，如要同时改变这些输入参数，观察反应，也就是模拟结果。
选择要更改的参数。
PARAMS = {“中央”，'K12'，'K21'，'CL'，'K1'，'K2'，'的Kmax'，“KC50”};
选择响应。
观测= {“[细菌生长模型].Growing”，...“[细菌生长模型] .Resting”};
建立一个模剂量。
tempdose = sbiodose（“剂量”);tempdose.Target =“Central.Drug”;tempdose.AmountUnits ='毫克';tempdose。TimeUnits ='小时';tempdose。DurationParameterName ='TDose';
创建一个SimFunction宾语。组UseParallel来实现并行计算。
simfunc = createSimFunction (m1, params,可见,tempdose,'UseParallel'，真正）;
创建输入矩阵φ对于每个剂量组。
披=细胞（1，nDoseGrps）;对于i = 1: nDoseGrpsφ{我}=[中央(:,i)、k12(:,我),k21(:,我)...CL（：，i）中，K i（：，i）中，K2（：，i）中，...Kmax(:,我),KC50 (:, i)];结束
集群计算
此示例使用预先配置到本地计算机的本地群集配置文件。您也可以搜索是在亚马逊EC2®运行的其他MATLAB®并行服务器集群™。在家选项卡中环境部分选择平行>发现集群.要访问这些集群，您必须提供MathWorks®帐户登录信息。有关详细信息,请参见发现集群并使用集群配置文件（并行计算工具箱）。
创建一个平行的集合，但不存在。
如果的isEmpty（GCP）parpool;结束
使用“本地”配置文件启动并行池(parpool)…连接到并行池(工作人员数量:6)。
对于所有的给药方案，从第一次给药开始到t = 2周，模拟模型。在整个给药期间，每24小时(一天一次)取样一次细菌总数CFU。
tObs = 0:24:336;%小时nTPoints =长度(tObs);采样点数量％
患者严重感染蒙特卡罗模拟
药物的抗菌功效可以使用不同的PK / PD指数进行测定。Katsube等。设置在除菌标准log10 (CFU) < 0，其中CFU为细菌总数。每一剂量方案的疗效以达到剂量组成功标准的人群比例来衡量。这个功效指标,PR {LOG10（CFU）<0}，被跟踪作为时间每个剂量组的功能。
在他们的模拟研究中，作者调查了两类患者的剂量方案的疗效:
中度感染（初始菌数= 1E4 CFU / ml）的
严重感染(初始细菌计数= 1e7 CFU/ml)
在本例中，我们将仅复制严重感染病例的结果。请注意，您可以很容易地模拟另一种情况，即中度感染的患者，方法是改变初始的细菌计数(即细菌总数)生长种），在模型中1E4 CFU /毫升。
% PreallocateCFU =楠（nTPoints，nPatients）;log10CFU =细胞（1，nDoseGrps）;对于I = 1：nDoseGrps DISP（[“模拟小组”num2str(我),'...'])％直接从用于每个现有剂量对象获取剂量表%给药方案。doseTable = getTable（doseRegimens（I））;%模拟simdata = simfunc(φ{我},[],doseTable则);每个病人成长和休息的细菌数的总和％对于J = 1：nPatients CFU（：，j）的总和=（SIMDATA（J）。数据，2）;结束％店铺数摇身一变为各剂量组计数。log10CFU {I} =日志10（CFU）;结束%保存结果log10CFU_250bid = log10CFU{1};log10CFU_250tid = log10CFU{2};log10CFU_500bid = log10CFU{3};log10CFU_500tid = log10CFU{4};
模拟组1 ...组模拟2 ...模拟组3 ...组模拟4 ...
关闭并行池。
删除（GCP（'nocreate的'））;
细菌计数的时间进程简介
我们绘制中位数（红色）和百分（阴影）型材LOG10（CFU）各级所有四个剂量方案。观察到在所有四组中，中值时间进程曲线表明细菌清除是治疗期（336小时）结束之前完成。但是，从更高的百分轮廓明显，治疗方法都没有成功，所有患者。第95和第90百分位数型材还表明，给药较低的量具有较高的频率（250 TID）比具有较高量的（500出价）较不频繁的给药更有效。
hax1（1）=副区（2,2,1）plotCFUCount（TOBS，log10CFU_250bid，“a. 250英镑吗?”）hax1（2）=副区（2,2,2）plotCFUCount（TOBS，log10CFU_250tid，“B。剂量250 TID”）hax1（3）=副区（2,2,3-）plotCFUCount（TOBS，log10CFU_500bid，'C。剂量500出价”) hax1(4) = subplot(2,2,4) plotCFUCount(tObs, log10CFU_500tid，“d。剂量500 TID”）％连结插曲轴linkaxes（hax1）
hax1 =轴与属性：XLIM：[0 1] YLim：[0 1]的XScale： '线性' YScale： '线性' GridLineStyle： ' - ' 位置：[0.1300 0.5838 0.3347 0.3412]单位： '归一化' 使用GET到显示所有属性hax1 = 1×2轴阵列：轴轴hax1 = 1×3阵列轴：轴轴轴hax1 = 1×4阵列轴：轴轴轴轴
肾功能对抗菌活性的影响
最后，作者比较了不同剂量方案对肾功能的影响。他们根据肌酐清除率(CrCL):
肌酐清除率第1组：
CrCL<30肌酐清除率组2：30 <=
CrCL<50肌酐清除率组3:50 <=
CrCL< 70肌酐清除率第4组：
CrCL> = 70
下图为肾功能(肌酐清除率)对四种给药方案抗菌效果的影响。观察正常肾功能组(CrCL>= 70)，四种治疗策略的疗效分布存在显著性差异。在这种情况下，500毫克的t.i.d.剂量比其他方案更有效。相反，涉及肾功能障碍患者的模拟(CrCL<30和30 <=CrCL<50），我们没有看到治疗组相差无几。这表明，患者的肾功能不全，那么激烈或给药频率较低的策略将工作差不多，也是用更高的频率或给药量的配量策略。
% PreallocateidCrCLGrp =假（nPatients，nDoseGrps）;%线条样式ls = {的双相障碍:，" b *:，“理查德·道金斯:”，的r *:};titleStr = {“CL_c_r < 30”，...'30 <= CL_c_r < 50'，...'50 <= CL_c_r < 70'，...“CL_c_r > 70”};f =图;f。颜色='W'对于iCrCLGrp = 1:4％肌酐清除率组hax2（iCrCLGrp）=副区（2,2，iCrCLGrp）;标题（titleStr {iCrCLGrp}）;ylabel（'习题（log10CFU <0）');包含(“时间（小时）”);结束设置轴属性%集(hax2,“XTick”，0：48：336，...“XTickLabel”，0：48：336，...'Ylim'，[0 1]，...“Xlim”，[0 336]，...“NextPlot”，'加'，...'框'，'上');％绘制结果肾功能组：对于iDoseGrp = 1: nDoseGrps％提取指数肾功能idCrCLGrp（：，1）= CRCL（：，iDoseGrp）<30;idCrCLGrp（：，2）= CRCL（：，iDoseGrp）> = 30＆CRCL（：，iDoseGrp）<50;idCrCLGrp（：，3）= CRCL（：，iDoseGrp）> = 50＆CRCL（：，iDoseGrp）<70;idCrCLGrp（：，4）= CRCL（：，iDoseGrp）> = 70;对于iCrCLGrp = 1:4％肌酐清除率组%计算概率PR =总和（（log10CFU {iDoseGrp}（:, idCrCLGrp（:, iCrCLGrp）'）<0），2）/ SUM（idCrCLGrp（：，iCrCLGrp））;%的阴谋plot(hax2(iCrCLGrp)， tObs, Pr, ls{iDoseGrp}，“MarkerSize”7)结束结束图例（hax2（4），{“250 b.i.d。”，“250 t.i.d。”，“每日两次500”，“500 t.i.d。”}）传奇位置西北传说boxofflinkaxes（hax2）
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