基于SimBiology的药物开发建模与仿真
本次网络研讨会将介绍SimBiology®作为机制药代动力学(PK)、药效学(PD)和定量系统药理学(QSP)建模和仿真的建模环境。网络研讨会将展示如何使用SimBiology Model Builder应用程序来构建一个机制模型。模型完成后,您可以学习如何使用SimBiology model Analyzer应用程序将模型校准到实验数据并执行模型预测。无论您是SimBiology的新手,还是已经使用了SimBiology,都可以观看网络研讨会,并希望了解更多关于新的模型构建器和模型分析程序的应用程序。
本次网络研讨会探讨了sglt2治疗2型糖尿病的案例研究,并展示了如何:
- 建立区域和机械模型
- 估计参数
- 模拟“如果”场景和参数扫描
- 使用Web应用程序与同事共享模型
欢迎参加本次SimBiology药物开发建模与仿真网络研讨会。我叫Sietse Braakman。我是MathWorks计算生物学的高级应用工程师。我在北美各地工作,帮助我们在学术界和制药行业使用SimBiology的所有客户。
在今天的网络研讨会上,我想给大家介绍一下SimBiology是如何用于建模和药物开发的,然后继续进行一个案例研究,我们调查SGLT2抑制是否是治疗2型糖尿病的可行疗法。这将包括建立一个区室和机制模型,模拟“如果”场景,以调查SGLT2抑制是否是一种良好的治疗方法,然后还将进行参数扫描。最后,我们还将估计参数,以校准我们的模型与数据。
在此之后,我将简要地向您展示如何使用Web应用程序共享模型和模拟,例如使用SGLT2抑制模型。网络应用程序基本上是MATLAB和SimBiology中的应用程序,你可以通过网络浏览器与同事分享。最后,我们将结束,接下来是问答时间。
因此,我首先想给你们一个SimBiology的简要概述,并激发你们对如何使用SimBiology的兴趣。这里我们看SimBiology Model Builder应用程序,我们有一个表示数学模型的图表。这张图由不同的部分组成。左上角是SGLT2抑制剂的药代动力学。在右上角,你可以看到葡萄糖摄取机制。中间是血浆和葡萄糖的调节。在底部你可以看到胰岛素调节。左边是一些簿记。
我们的想法是这个特殊的模型背后——SimBiology从那个图中创建了一组微分方程。这里你可以看到从图表中推导出的方程式以及我们提供给SimBiology的所有信息。这使得SimBiology可以创建一组微分方程和代数方程。
现在,一旦我实现了这个模型,我还可以练习这个模型。所以我可以进行模拟,得到这样的结果。因此,我在一个参考虚拟患者中模拟了这个模型,包括有和没有SGLT2抑制剂,一个2型糖尿病虚拟患者。你可以看到如果没有治疗,你可以看到PK是平坦的。如果使用SGLT2抑制剂,你可以看到这种抑制剂每天都使用。
然后你可以看到虚线,你比较虚线,所以SGLT2抑制剂和实线,没有使用抑制剂。你可以看到通过尿液排出的葡萄糖显著增加。然而,这并没有非常非常显著的影响。它能在一定程度上降低血糖浓度,但不会低于一般可接受的正常水平。这就是快速调查的方法,在这种情况下,SGLT2抑制剂是否是治疗2型糖尿病的可行疗法。这方面还有很多我们会在案例研究中更详细地讲解。
所以SimBiology被用于药物开发,我认为了解不同的建模方法在药物开发中是如何使用的以及它是如何与药物开发里程碑相吻合的是很重要的。一般来说,我们可以认为有三个主要的里程碑。发现阶段,确定药物靶点。一旦我们确定了一个靶点,我们就会进行临床前研究,我们试图了解药物是否达到靶点,我们能否找到一个适合首次人体研究的剂量。所以当我们在临床研究中评估药物的安全性和有效性并确定目标人群时。
在这些不同的里程碑上,使用了不同类型的模型。所以在早期你可以使用机械系统生物学类型模型来识别药物靶点。然后一旦你进入临床前和临床研究,你使用药代动力学,药效学模型和/或基于生理的药代动力学模型。最后,还有定量系统药理学,它弥合了从发现到早期临床研究的差距。定量系统药理学的观点是它们是包括治疗和病理生理学的机制模型。
考虑到这是药物开发中建模和模拟的竞技场。SimBiology背后的想法基本上是允许用户使用SimBiology进行所有这些里程碑和所有这些建模方法,既用于模型构建模拟,也用于其他高级工作流程,如参数估计,灵敏度分析,等等。这就是《模拟生物学》的理念。现在,你可能会想——我的意思是,我已经简单地向你展示了SimBiology的样子,但也许我们可以更好地解释SimBiology是什么。
所以SimBiology提供应用程序。这就是我之前给你们看的两个应用,模型构建器和模型分析器,还有编程工具。因此,如果您愿意,您可以通过编程方式使用SimBiology。这样你就可以通过图表来建立你的模型,这样你就可以像画它一样来建立它。一旦实现了模型,就可以对其进行模拟。你可以通过估计参数来进行校准。你可以做进一步的分析,比如蒙特卡罗模拟或灵敏度分析。
SimBiology是建立在MATLAB之上的你可能知道MATLAB是一种编程语言。这种语言构成了MathWorks所有产品的基础,包括SimBiology。s manbetx 845所以我们用MATLAB确保的是所有的产品包括MATLAB——包括SimBiology都经过严格的测试,维护,每半s manbetx 845年更新一次,以确保一切都能协同工作。
现在,当你听到MATLAB时,你可能也会想,好吧,实际上我没有任何编程经验,为了使用SimBiology,我需要了解MATLAB吗?答案是否定的。您不需要任何MATLAB编程经验,因为SimBiology具有图形用户界面,这意味着您不必编写任何代码。所以只要你想,你就可以这么做。
现在,SimBiology位于MATLAB之上,是一个工具箱,它允许你有这些基于应用程序和编程的工作流程。它有这些内置的分析工具。然后,通过编译成c代码来加速模拟。在《模拟生物学》中,你有项目。所以SimBiology项目包含了你为某种疗法开发的模型,比如,你正在开发的。然后是用于参数估计的数据集,抱歉,是用于校准模型的参数估计的数据集以及你用这些数据集和模型所做的程序和分析。
这些项目的优点是它们是一个单独的文件,你可以在SimBiology中打开。你可以把它传给同事,他也可以在SimBiology中打开它。它促进了结果的连续性和再现性,而且它有我之前给你们看过的图形模型表示。这种图形模型表示非常善于帮助你与两个合作者交流你的模型。
现在。SimBiology在整个行业和学术界都有应用,这里有一些用户如何使用SimBiology的例子,用于他们自己的药物开发。首先,这是一个来自基因泰克的例子。这里的研究小组希望更好地了解药物诱导的骨髓抑制,这通常会导致药物消耗和癌症治疗。所以基因泰克公司的Wilson等人开发了体外造血的QSP模型。这个模型使用细胞动力学,数据进行校准,没有治疗,并根据发表的药物反应进行验证。然后,它被用来预测由这些新化合物诱导的骨髓抑制的程度。
另一个例子是艾伯维的Klausnitzer等人的模型,他发表了阿尔茨海默病背后的分子机制的综合模型,特别关注胆固醇和鞘脂的失调。该模型捕获了文献中发表的阿尔茨海默病患者中几种生物标志物的调节和药理反应。它被用来评估靶向S1P受体5以及一种治疗阿尔茨海默病的新疗法。
最后,GSK的Sepp等人利用SimBiology的能力以编程方式构建模型,以自动化组装大型双孔PPK模型,该模型使用扩展的组织分布时间过程数据集进行参数化。模型装配的自动化极大地减少了模型构建的时间。
所以我希望这能让你们对SimBiology是什么以及它在行业中的应用有一些了解。现在,我想继续这个案例研究,我们研究SGLT2抑制作为2型糖尿病的治疗方法。
考虑一下这个假设的情况。在过去的几年里,SGLT2疗法还没有被批准,我的制药公司正在研究2型糖尿病疗法的新靶点。SGLT2是其中一种疗法,一种可能很有前途的途径。
SGLT2抑制背后的想法是在正常情况下,你的血浆是通过肾小球过滤的。滤液被肾脏重新吸收回到血浆中这包括葡萄糖。葡萄糖通过SGLT2途径被重新吸收到血浆中。如果我们能在SGLT2抑制,那么可能更少的葡萄糖会被重新吸收更多的葡萄糖会通过肾脏排出,通过尿液排出,这实际上会降低血浆葡萄糖浓度,因此,可能在一定程度上减轻2型糖尿病的影响和共病。
现在,这里的研究问题是SGLT2抑制是否会导致血糖水平的显著降低?在这种假设的情况下,作为一个建模者,我有四周的时间来调查SGLT2目标的可行性。我没有初步的数据,我必须对这种疗法的PK概况做出假设。然而,我可以建立现有的葡萄糖-胰岛素调节模型。我必须再次指出,这个模型是为了内部决策,而不是为了支持监管提交。万博1manbetx所以这只是为了调查我的公司是否应该继续研究SGLT2抑制。
这里我要用到的模型是由Dalla Man Camilleri和Cobelli建立的,他们开发了一个描述葡萄糖-胰岛素调节的机械模型。这里的SGLT2疗法加入到葡萄糖-胰岛素调节中是由我们的合作伙伴Rosa和Co.合并的他们是一家QSP咨询公司。我们的目标是给出一个说明性的例子。正如我所说,这是一个假设的情况,当然,这只是为了说明你如何使用SimBiology来创建一个QSP模型并回答某些问题。
所以Rosa和Co.他们加入了SGLT2对尿葡萄糖排泄的影响。他们在模型中描述了PK以及IC50等其他参数。当然,这些值都是假设的,因为没有具体的PK,至少在假设的情况下没有。然后他们还给我们提供了两个虚拟参考病人,一个是健康的,一个是2型糖尿病患者。这里的想法是Rosa和Co.根据观察到的临床数据来验证这两个虚拟患者,以确保这些患者确实代表了一个健康的受试者和一个2型糖尿病患者。
这里有一些假设和限制。首先,Dalla Man等人确实充分代表了葡萄糖-胰岛素的调节,但只是在几天内的短期调节,所以没有任何长期影响,你会看到糖化血红蛋白或其他东西。这个模型不包括这个。所以我们可以用它来研究短期效应。
让我们转到SimBiology,开始使用这个模型。为了开始SimBiology你可以在MATLAB中开始。这里你可以看到MATLAB,我们有Home选项卡,然后有Apps选项卡,SimBiology,模型构建器,还有一个Model Analyzer Apps可以在Apps选项卡中找到。
如果我打开SimBiology模型分析器,你会看到我之前展示的模型。但是今天我要用Dalla Man的论文这里还没有SGLT2疗法。所以我要做的是我要把SGLT2疗法包括在这里然后把它和肾排泄率联系起来。这就是我接下来要做的。
现在,最简单的方法是我们可以结合PK部分——在这种情况下,PK部分将是一个单室模型。最简单的方法就是使用SimBiology的PK库。你可以从PK库中加载一个模型你可以看到有一室,二室,三室模型有不同类型的剂量和消除。在这种情况下,我们将使用一个单室模型,我们假设治疗是口服的,所以它是一级剂量,然后我们有线性的消除率和体积。我只要选择这个,然后点击确定,这就会得到我的单隔间模型。现在我可以研究这个模型了。
例如,如果我点击中央,这是单个隔间中央,我可以看到那个隔间的值是1升。对于我们的治疗来说,必须是6升。我们要把它设为6l。我也可以看一下吸收率。所以剂量以ka的速率被药物中心吸收我也可以给它一个值。所以,在这种情况下,它是0.03,单位是1 /分钟。然后我可以对消去率做同样的运算,所以ke等于0.003,在1 /分钟内。
现在我们已经定义了这个单室模型,我可以快速地看一下方程。对于中心剂量,中心剂量的变化等于负的中心吸收。药物中枢的变化是阳性的,即吸收,和阴性的,即消除。这里蓝色的部分是物种。这些代表蓝色的长方形这些是微分方程的左边。橙色的是反应或通量。这里是通量。这些是反应,这些表示微分方程右边的项。
现在我要做的就是复制这个。有一件事你需要确定,如果你到复制选项,你在复制时设置,你把这些都设置为真,这将确保它复制整个东西。我要选中所有这些部分然后点击复制。然后我要移动到另一个模型,我要把它粘贴到这里。这里我可以点击粘贴,现在我的模型就在另一个中了,我的单隔间模型添加到了Dalla Man模型中。你可以看到它也包含了ka和ke的参数。
所以现在我把药代动力学也包括进来了,这很好,但是这个模型还没有和血糖调节联系起来。我必须通过将药物浓度与肾脏排泄率联系起来来做到这一点。如果我再点击这个反应这个反应决定了右手边的葡萄糖浓度。
这个血浆葡萄糖是一个物种。如果我点击肾排泄,你可以看到反应速率。这个反应速率的定义是,如果血浆葡萄糖高于某个基础肾阈值,那么就会有葡萄糖排泄。葡萄糖排泄量等于肾小球滤过率乘以血糖浓度和基础肾阈值之间的梯度。
我在这里加了一个药物效应术语。这种药物的作用项目前只有1。所以我要做的就是定义药物作用依赖于我的药物中枢这样我就可以把药物中枢和我的肾排泄联系起来。
在《模拟生物学》中,你这样做的方法是使用重复分配。重复作业基本上就是代数方程。这里是重复分配的表格。我可以简单地写一个药物效果的重复分配。
所以我要说药物效果等于1减去Imax乘以[?central.drugcentral。在这种情况下,希尔系数是2。然后除以IC50的平方减去中心[?点。然后你还可以看到我按Tab键,然后我可以自动完成这个。再一次,我们需要平方它。然后就做完了。
现在,我做了这个,这里Imax是红色的,我有一个红色的指示器。这是SimBiology告诉我,嘿,出问题了。我可以到模型评估工具,我可以验证我的模型。当我验证时,它说我们发现了一个错误,这个错误是Imax没有指任何物种参数或隔间,所以基本上Imax没有定义。
这就是我要做的。我可以到这里的参数表,然后用Imax。我刚才说Imax是一个参数,值是0.65,单位是无因次的。现在如果我验证我的模型,模型中没有错误或警告。
现在我已经把PK和PD联系起来了,但是在图中还看不出来。这是我想做的一件事。这是我的药物效果,现在我能做的是我的肾排泄反应,我可以说显示表达线,然后你就会得到一个虚线来表示药物效果。然后我可以对重复作业做同样的事情,画出反应线。现在我可以看到这种药物效应将药物中心浓度与实际排泄率联系在一起。
这就是本案例研究的模型构建部分。我们现在可以看一下方程。同样,我们可以选择嵌入到通量上,但是在这里您可以清楚地看到每个通量都有不同的名称。有研磨,排空,胰岛素分泌等等。然后你可以看看ode,在那里你可以看到所有的通量,例如,血浆葡萄糖。
在SimBiology中还有两个东西我还没给你们看,它们以后会很有帮助。第一个是剂量。在SimBiology中你可以定义剂量。在这种情况下,我们定义了每餐的剂量,早餐,午餐,晚餐,以及SGLT2抑制剂。
对于SGLT2抑制剂,我们的剂量是300毫克,开始时间是60,也就是1小时。然后间隔是1440,也就是一天,这样重复7次。所以SimBiology的剂量你可以混合搭配。你可以同时有多个应用,他们可以让你快速探索不同的剂量制度。
另一件有趣的事情是我们称之为修饰剂的剂量,它会改变模拟结果。另一个修饰语是变体。变体的概念是你的模型结构和微分方程可能是一样的,但是模型可以描述不同的类型,例如,不同的表型,不同的物种,不同的药物效果,所以你可以在一个变体中捕捉到这些。因为变量是模型的不同参数化。
因此,在这种情况下,2型糖尿病患者的GFR可能与健康患者不同,因为2型糖尿病会降低肾功能。这就是我们的想法,这两个虚拟参考患者都保存在一个变体中,我们可以应用那些模型——那些值到模型中来模拟和代表一个健康的患者或2型糖尿病患者——一个健康的人或2型糖尿病患者。
这些就是我们模拟模型时要用到的变量。到目前为止,我们已经在SimBiology模型构建器中工作了,现在我要转移到另一个应用程序,模型分析器,来进行模拟。
这里我们看到了之前的模拟。我要创建我自己的模拟,一个模拟被称为程序。所以有很多种程序模拟就是其中一种。
我可以重命名这个程序。我可以说这是一个单一的模拟。现在我可以一步一步来看看我想要模拟什么。所以我想要模拟的模型是Physiopedia平台[?[?]空的。这是我们刚刚在模型构建器中研究的,是的,Physiopedia [?][?]空的。?]
然后我可以应用变量。在这种情况下,我将应用2型糖尿病患者和剂量。所以,在这种情况下,我将只使用食物,而不是抑制剂,只是看看基线2型糖尿病患者的反应是什么样的。
我还可以定义模型中的状态,也就是我想记录的物种。在这种情况下,我只想记录这四种物种。我想在10080分钟后停止模拟,也就是7天。让我们运行这个模拟,这里是我们的图。
所以我们看到了四种反应。它们都有不同的颜色这是因为它们是按颜色切片的。这里的切片,有响应。现在,因为黄色反应的值代表血浆葡萄糖浓度,AUC,太高了,我看不到其他。实际上我可以把它们画在网格上。
如果我这样做,我就可以在自己的图表中单独看到每个响应。然后我可以看看尿葡萄糖排泄的基线是什么。所以你可以看到在基线-没有SGLT2抑制似乎有一些合理数量的AUC-葡萄糖通过肾脏排出。我们可以看到血糖浓度很高。任何高于180的东西——我认为,一般来说,每分升180毫克被认为是高葡萄糖水平。这个病人的血糖水平明显很高。
在右下方你可以看到中心药物浓度,它是平坦的。目前还没有使用药物。但现在我能做的是,我可以添加这种药物,我可以保留没有药物的模拟结果,然后我可以比较两者。我们来做一下。我们加入药物,然后再次运行模拟。
现在我们可以看到,一旦我们加入了SGLT2抑制剂,红色的是有抑制剂的糖尿病虚拟患者,蓝色的是没有抑制剂的糖尿病虚拟患者。你可以看到有一个显著的增加,大约是尿葡萄糖排泄的两倍,还有一个,不是很大,但血浆葡萄糖水平有一个小的下降。当然,你也可以看到,SGLT2抑制剂正在被使用。
现在,我们看到这里有一个小的影响,但是,当然,有一些因素会影响抑制剂的大小,抑制作用的影响其中之一就是GFR。
如果我们回到图表上,我们可以看一下药物的肾脏排泄如果我们看一下肾脏排泄,你可以看到GFR基本上限制了药物的总效果。所以如果我们增加GFR会发生什么会很有趣。那么我们会看到更大的影响吗?所以我们可以回到模型分析器,我们可以调查GFR的值。
这是GFR。我可以为GFR创建一个滑动条,看看会发生什么,例如,如果我将值改为0.01而不是[?0.0—?][?][?]05.所以现在我可以用GFR的新值再次模拟模型。然后你会看到药物的效果会比没有GFR值时进一步增强。
当然,GFR不是你可以设计的。那是病人的财产。但重要的是要明白,如果病人的GFR很差,那么这种疗法可能就不会那么有效。
我们能影响的另一件事是IC50和药物的消除率以及药物的吸收率。所以也许我们现在能做的就是探索这些因素。我们这样做的方法是,我们可以扫描这些参数,看看对排泄的葡萄糖的最大量有什么影响。
所以我可以将这个程序的副本添加到我的项目中,让我们称之为Explore IC50和ke。这是同一个程序,但现在你看到这里有一个加号,这个加号允许你在模拟程序中增加步骤。其中一个步骤是生成样本步骤它的作用是根据参数值或初始条件生成样本并用这些备选值刺激你的模型——这些样本值。
我感兴趣的是IC50和ke我可以把IC50拖过来作为一个分量对ke也是一样。所以,在这种情况下,我在扫描——我在生成样本的数量但它也可以是我想探索的剂量或变体。假设我想用每个不同的变量来模拟我的模型,我可以这样做。
这里我将使用用户定义的值,但你也可以从分布中抽样比如从正态分布中随机抽样。我的取值范围是10到190之间的线性空间取5个样本。然后ke,我要做类似的事情,在0.001到0.01之间进行线性抽样,同样是5个样本。
现在我要做的是我要做一个笛卡尔参数组合。我将模拟每个这个值和每个那个值的模型,我将有25个不同的样本。
这些步骤背后的想法是你可以分别运行它们,你可以显示任何图形或[?我不打算显示图表,但我将生成样本——一步的输出将构成下一步的输入。现在我可以运行这个模拟了,我已经生成了样本。现在它将模拟这25个样本的模型这里我省略了图。
但我选择的是这些可观察到的可观察到的是构建SimBiology,它允许你在模拟完成后计算一些东西。作为对目标和结果的整体衡量。因此,在这种情况下,我要取尿AUC的最大值,这将是我想要比较的每个样本的输出。
这是我的程序,我可以看到上次运行的结果。这些是我们生成的样本。生成样本时,这些是样本。但我也可以看一下标量。标量是这个,是你们看到的最大泌尿AUC,因为这个结果是每个模拟的单个值我可以用图形矩阵来可视化它们。
我选择标量,选择绘图矩阵,然后得到结果。这里你们可以看到这些点代表了我们采集的不同样本你们可以看到这25个样本的最大尿液AUC。因此,在这种情况下,很明显,如果我们有低IC50和低ke,我们将看到我们的治疗的最高效果,因为,在这种情况下,药物的效果是最高的以及药物的AUC是最高的,如果我们有低ke。
但是,在你的情况下,你可能会考虑一种联合疗法或者一种疗法,其中可能有一个最佳点,进行这种扫描真的很有帮助。假设我的公司有兴趣进一步探索这种疗法,并开始开发一种化合物,我们现在有了一些数据。所以我现在能做的是,我可以说,一年之后,我仍然有这个模型,我们有数据,让我们看看能否根据这些数据校准模型。
在这个例子中,我可以从文件中加载数据,这是一个Excel表格,里面只有药代动力学数据,你可以看到浓度和剂量。目前我还没有警局的任何资料。当然,我也可以有PD数据。现在我们要定义因变量和自变量。如果我想,我可以加单位。
而SimBiology,可以确保你的模型和数据之间的单位是一致的这样你就不会犯任何数量级的错误。我们有了数据,但是,当然,我们仍然不知道这些数据是否完全代表单区模型单区模型是否能很好地拟合这些数据。
首先让我们把数据可视化。如果我点击这里的校准数据并选择一个时间图,我们就会得到该数据的一个图。如果我们在符号学尺度上画出来,你可以看到有一个明显的线性消去和一些吸收阶段。所以用一个单室模型来拟合这些数据是合适的。
这就是我们现在要做的。我们将创建一个叫做拟合数据的程序来使我们的模型与数据相匹配。我选择了我的数据集,也选择了我的模型。我就用那个单隔间模型。
接下来我们需要做的是我们需要映射数据集中的列。请记住,这是数据集中的四个列名,分别对应模型中的各个部分。ID列表示组。我们的数据集中有9个主题。你可以在这里看到。
时间是自变量浓度是因变量。它代表[?central.drugcentral。?]中央。剂量代表目标,所以这是剂量中心因为这是口服剂量。这将允许SimBiology为你创建目标函数然后我们唯一需要做的就是我们需要定义我们想要估计的参数以及我们想要使用哪种估计算法。
这里,我要用非线性回归,固定效应,但你也可以用混合效应随机求解器也可以用混合效应。对于这两个,您将需要统计和机器学习工具箱。然后我要用比例误差模型进行合并拟合。
我将使用lsqnonlin,它是优化工具箱的一部分。而lsqnonlin是最小二乘局部优化算法。我也可以使用全局求解器,全局优化算法,比如分散搜索或粒子群,但这个问题太直接了,没有必要这么做。我们用lsqnonlin。
最后,再一次,这里你可以看到,我还可以添加其他步骤其中一个步骤是置信区间。我要计算这个参数估计的置信区间,也要计算预测的置信区间。
我要运行这个。这里也有一个平行按钮。举个例子,如果你要用Bootstrap做置信区间,那就是并行性很好的东西。如果你做全局优化,你也可以并行化。因此,只需点击机器上的按钮,就可以很容易地加快这些过程。
现在,你看到的是我们在优化的迭代过程中所取得的进展。我们做了七次迭代,你可以看到这里的对数似然值,我们想要最大化,一阶最优性,我们想要最小化,你可以看到每个参数的值var,从我们给出的初始估计值到最终估计值是如何变化的。现在我们有了一组诊断图的参数。
我们可以看看拟合图,我们可以看到,很明显,这是一个拉拟合,所以只有一个模拟需要通过所有的点来拟合,这似乎是一个合理的拟合。我可以对比观察到的和预测到的理想情况如果我们的模型是完美的,所有这些点都应该在统一线上,但这看起来已经很好了。残差与时间的关系我们要确保残差在这个0上的分布是均等的否则,在早期我们可能会低估,或者说低估了真实值。
我们可以看残差,残差的分布红线代表正态分布。如果点在这条线上,那么你可以假设残差近似正态分布。然后我们还可以看置信区间,这是每个不同参数的置信区间。这些是高斯置信区间,所以是事后的。这不是引导或概要似然置信区间。但看起来我们对每个参数都有合理的信心。
我们可以用同样的方法来预测。你可以看到这里的预测,基本上有95%的置信度。给定这个数据和这个模型,模型响应将在蓝色区域内。
就像我说的,目前我们只是我们只是估计PK参数。但是,当然,如果你的数据集中有一个PD响应,你也可以估计模型中的PD部件参数。这个案例研究到此结束。让我们回到幻灯片上,把它总结一下。
因此,该模型支持SGLT2抑制的可行万博1manbetx性。这不是一种击倒疗法。显然,它似乎只对GFR较高的值起作用。所以你可能需要考虑到你的病人群体。我们可以设计出这样一种化合物让它发挥最大的功效。
现在,这里的限制是这个模型没有捕捉到完整的种群反应或长期内稳态。因此,它实际上只是为那些早期的开发决策提供信息。我希望这个例子能让你们了解如何在SimBiology中实现模型,以及如何使用模型来回答你的问题,并根据数据校准你的模型。
现在进入下一部分,假设您希望与您的同事共享您的模型和模拟功能。这些同事可能不是建模师,他们可能是生物学家,但他们想要摆弄你的模型。你是怎么做到的?你可以使用网络应用程序。
向你们展示网页应用最简单的方法就是向你们展示网页应用。这是一个web应用程序。你可以看到,我在浏览器中,这个地址是一个服务器,在MathWorks的VPN中。所以它只在互联网上,MathWorks之外的任何人都无法访问。
服务器是通过VPN连接的,服务器在慕尼黑。我唯一需要的就是这个的链接,这样我就可以登录,然后我就可以摆弄这个模型了。所以我可以看到增加Imax的效果或者减少IC50和增加肾小球滤过率的效果。
这样,我就能系统地探索这个模型,我能感觉到什么是重要的参数,作为一个模型,你可以决定,当然,你想要包括什么滑动块,你想要包括什么图形,等等。所以这是一个很好的方式来与你的团队分享你的模型和发现。
简单地说,你是创建这些应用程序的人,然后你把这些应用程序分享给这些模型用户。在MATLAB中,你使用App Designer,所以你需要对写代码很在行。然后你可以创建这些应用程序,把它们打包,放在服务器上,然后你得到一个链接,你可以和你的同事分享。
现在,还有很多事情要做。我们可以更详细地讨论这个问题,但是,不用说,这可以让你在更大的环境中很容易地与你的同事分享你的结果。你需要MATLAB编译器,就像你在这里看到的,来创建那些包和那些——通过网络应用来共享那些应用。
让我们总结一下。现在,有几件事我还没有机会讲。其中之一是局部和全局敏感性分析。我们可以使用敏感性分析来寻找潜在的药物靶点,找到某些模型结果的重要参数,还可以确定哪些参数应该估计,哪些参数可以用来修复,因为模型对它们不敏感。
所以SimBiology既支万博1manbetx持局部敏感性分析,也支持全局敏感性分析。对于全局灵敏度分析,目前支持Sobol全局灵敏度分析和多参数全局灵敏度分析两种方法。万博1manbetx你可以在我们的网站上找到一个关于这个主题的网络研讨会,里面有很多关于这个主题的细节。
我提到的另一件事是,你可以在应用程序中使用SimBiology,也可以在程序中使用,所以我们可以简单地看一下。比方说,一个典型的模拟程序,我们可以为该程序编写等效的代码。
所以我们可以加载我们的项目并从我们的项目中选择我们的模型,然后从这个模型中找到一种叫做“每天50纳摩尔”的剂量,然后将停止时间设置为三天,然后用这些设置和剂量模拟我们的模型。最后,我们把模拟数据画出来我们得到一个这样的图。也就是说,你可以用任何东西,你可以用编程的方式在用户界面中做任何事情。
最后,我们有一个活跃的SimBiology用户社区。一个例子是Genentech开发gQSPSim的团队,这是一个基于simbiology的图形用户界面的应用程序,用于标准化的QSP模型开发应用程序。它的设计目的是通过扩展SimBiology的功能,特别是交互式可视化和虚拟主体的统计校准,为透明、可重复和可移植的QSP建模提供手段。
因此,如果您想了解更多关于这方面的信息,您可以查看在线提供的gQSPSim手稿。这个应用程序可以免费下载。当然,这取决于你是否拥有SimBiology。
SimBiology使用建模框架的其他例子是Bristol Myers Squibb的QSP工具箱,它的目的是标准化QSP工作流的关键方面,包括数据集成、更多校准和可变性探索,以及校准虚拟种群。
Vantage开发了VQMtools。Vantage是另一家咨询公司VQMtools专注于虚拟人口的创建和评估基于参考主题和模型约束的定义。
最后,来自约翰霍普金斯大学Aleksander Popel的团队开发了一个基于simbiology的免疫肿瘤学QSP建模平台,该平台允许在IO中构建基于当前研究问题的不同复杂程度的QSP模型。
这就把我们带到了我们的社区。我们有一个社区页面。如果你搜索SimBiology Community,你会找到它。它包含了我刚才谈到的那些贡献的链接。它包含一个答案——问题和答案部分以及教程——一个SimBiology教程视频的链接,关于如何建立模型,如何模拟,如何进行参数估计,等等,以及非区室分析。所以这是一个有用的资源,你也可以——你可以问问题,我们会尽快回答。
总结一下,什么是SimBiology?SimBiology提供了应用程序和编程工具,通过绘制模型来建立模型,模拟模型,研究“如果”场景,估计参数,根据你可能拥有的数据或多个数据集校准你的模型,还可以执行像全局灵敏度分析或蒙特卡罗模拟这样的分析。我就讲到这里,谢谢大家的关注。
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