辉瑞使用基于模型的药物开发来帮助降低II期药物的流失率
挑战
解决方案
结果
- 加深了对药物-身体相互作用的认识
- 避免了昂贵的实验室资源支出和临床试验
- 研究生产力提高
“辉瑞在药物研发过程中整合了建模、模拟和统计分析。这种方法通过指导最佳生物途径、靶点、分子、给药方案和患者群体的选择，有助于减少II期药物的损耗。”
皮特·范德格拉夫博士，辉瑞公司
当一种新药进入II期临床试验时，这家制药公司已经投入了数百万美元和多年的研发时间。如果后期试验表明药物不够有效或导致不可接受的副作用，那么大部分投资就会被浪费掉。这第二阶段减员这给制药公司带来了严峻的挑战，不仅是因为财政原因，还因为它耗尽了成功的新疗法的开发资源。
辉瑞的研究人员使用MATLAB等计算工具®和SimBiology®支持基万博1manbetx于模型的药物开发，并帮助减少第二阶段的损耗。辉瑞制药(Pfizer)药动学、动力学和代谢(PDM)部门的副研究员尼尔·本森(Neil Benson)博士说:“已发表的生物学研究的日益增长的数据库提供了构成人体的极其复杂系统的快照。”“SimBiology使我们能够基于现有的研究数据构建复杂的生物系统模型。通过模拟这些系统，我们可以更好地理解它们的动力学和动力学，然后利用这些理解将我们的研究重点放在最有前途的生物靶点上。”
挑战
辉瑞致力于基于模型的药物开发。辉瑞药物计量学和临床药理学高级主管Piet van der Graaf博士说:“第二阶段的减员需要从根本原因着手解决——从早期发现的生物靶标的选择开始。”“我们希望在药物研究的早期阶段应用建模和模拟，弥合系统生物学和药代动力学-药效学(PK/PD)建模方法之间的差距。”
一些建模软件包的基于文本的界面使得构建和共享日益复杂的模型变得困难。“我们必须手写所有的方程式。随着我们的模型越来越大，我们需要输入更多的方程，构建它们并确保单元的一致性变得非常困难。”“此外，当我们需要与其他研究人员交流我们的工作时，他们不容易理解长长的方程式列表，特别是如果他们不是专业建模师的话。”
项目通常需要大量的临床前实验室投资，以建立对一种方法的信心，并进行后续的临床试验以验证假设。为了避免在无法成功的项目或方法上花费数百万美元和多年的研究精力，辉瑞希望能够更早地识别并终止这些项目或方法。
解决方案
辉瑞已经开始开发一种综合系统药理学这种方法中，研究人员使用MATLAB和SimBiology等工具在发现的早期阶段和整个开发过程中对生物系统进行建模、模拟和分析。
研究人员构建了系统药理学模型，以回答关于给定途径的问题，例如哪些受体可能是最佳靶点，需要多少浓度的药物化合物才能达到所需的抑制作用。
有时，该小组以已发布的系统生物学标记语言(SBML)模型为基础，直接导入SimBiology和其他软件工具。
接下来，他们进行敏感性分析，以确定模型中最重要的目标并对其进行排序，使用模拟事件对将特定药物引入系统进行建模。
他们通过检查诊断图来可视化结果，包括有和没有药物存在的时间过程图。
使用可视化界面，他们与药物项目团队共享模型、图和其他模拟结果，项目团队提供参数估计或其他输入以进一步细化模型。
在一个项目中，该团队探索了使用小干扰RNA (siRNA)抑制NF-kB通路中IKK酶的有效性。在构建和模拟了26个物种和64个参数的模型后，他们发现siRNA提供的抑制水平不足以达到所需的结果。随后的实验结果与这一结论一致。
辉瑞目前正在组装一个系统药理学模型组件库，可用于不同的项目，以进一步加快使用PK和系统生物学模型的分析。
结果
加深了对药物-身体相互作用的认识．“我不是数学家，但在SimBiology上，我已经用多达400个常微分方程构建了模型，”本森说。“SimBiology让我创建了比以前更复杂的模型，并通过分析它们的动力学和动力学，对它们的工作原理提供了更深入的了解。”
避免了昂贵的实验室资源支出和临床试验．Benson指出:“在多个项目中，包括一个专注于siRNA和NF-kB通路的项目，系统药理学的结果表明，某种特定的药物不会起作用，最终产生的数据与此一致。”“在siRNA项目中，建模可以在使用任何实验室资源之前进行。”
研究生产力提高．Benson指出:“在药物研发过程中，可以进行许多实验。“我们使用系统药理学的结果来关注这些努力，并提出最佳的实验。我们可以缩小实验范围，专注于最有希望的生物靶标。”
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