利用模拟生物学改进哈佛医学院定量药理学课程

评估药物作用的现代方法不仅需要药理学背景，而且需要对细胞途径和药物结合模式的详细了解。分析模型足以对这些途径和模式进行直接的研究，但涉及多水平药物作用的研究则需要更复杂的计算模型。

在我们在哈佛医学院教授的课程中，研究生和博士后学生正在学习如何用MATLAB构建复杂的药理学模型^®和SimBiology™。大多数学习这门课程的学生都熟悉酶生物化学的基础知识，以及使用简单的药代动力学(PK)和药效学(PD)的室室模型。本课程为学生提供了在定量计算框架内将这些概念应用于药理学问题的实际经验。

课程评价一致是积极的。许多学生指出，他们在课程中获得的技能和学到的概念立即适用于他们自己的研究项目。我们也收到了来自其他教员的反馈，他们很高兴学生们在学习完这门课程后回到他们的实验室，对应用计算药理学原理感到满意。

哈佛医学院(Harvard Medical School)治疗学项目主任最近指定该课程满足该项目的定量要求。

课程策划与设计

在之前的一门关于药物作用和药理学的核心课程中，学生使用预先制作的计算模型进行模拟。课程评估显示，学生没有看到模型的相关性;一些人甚至报告说，建模作业是浪费时间。(波士顿制药公司的同事们听到学生们对这个行业如此重要的话题如此缺乏热情，都大吃一惊。)

为了解决这个问题，哈佛医学院(Harvard Medical School)的教员们决定开设一门专注于计算药理学的课程，强调实际操作，而不是陈设的例子。当地研究人员将被邀请向学生们讲述定量模型在理解药物作用原理方面的价值。

以SimBiology为基础的课程使得在不以编程专业知识为先决条件的情况下开设这门课程成为可能。哈佛医学院的一个实验室使用了Python^®编码框架来构建模型，甚至博士后也很难将该框架应用到自己的实验工作中。有了SimBiology，学生们只需点击几下鼠标，就可以图形化地建立模型并进行分析，比如参数估计。这一方面减轻了编程的挑战，并帮助学生将注意力集中在建模方面。

充分利用有限的课堂时间

为期12周的课程每周进行一次，每次两小时。为了充分利用课堂上的每一分钟，我们决定使用翻转课堂的方法，让学生提前学习背景材料，并在课堂上动手使用SimBiology。

在课程开始前，我们要求学生在笔记本电脑上下载并安装MATLAB和SimBiology。哈佛医学院的总学术人数(TAH)许可证使这一过程无缝衔接。TAH是学校一个更大的计划的一部分，该计划鼓励学生使用MATLAB进行数据分析、生物实验模拟、图像处理和其他应用。TAH意味着我们不必担心让所有的学生为他们的操作系统运行正确的软件。

结合当前的研究和SimBiology网络研讨会

为了更有效地进行翻转课堂，我们在课前为学生提供复习材料。在第一次作业中，学生们来上课之前已经阅读了关于过量服用对乙酰氨基酚导致肝损伤的文章。在课堂上，他们将我们提供的对乙酰氨基酚代谢和毒性的动态模型与SimBiology上的单室PK模型(图1)相结合肝脏病学¹．使用该模型进行模拟，学生们比较了不同的对乙酰氨基酚初始口服剂量，并回答了一些问题，如如果患者患有肝病，对乙酰氨基酚的血浆浓度会发生什么变化，以及哪种剂量是致命的。

许多已发表的研究论文都与SimBiology模型相关。在随后的一些课程中，我们要求学生学习这些论文中的一些，然后使用补充模型。只要有可能，我们就使用已有的带有SimBiology模型的论文在线视频确保学生从相关的资源中学习。总之，这些资源减少了教学人员需要制作的材料数量，并为学生提供了模型，作为课堂作业的一部分。

例如，在一项作业中，我们要求学生使用肿瘤治疗药物分配的PK/PD模型。基础模型是基于发表在药代动力学与药效学杂志²．MathWorks提供了一个关于使用SimBiology创建模型的网络研讨会，该模型使用该论文作为参考。学生们在课前阅读论文并观看网络研讨会，以便在到达SimBiology后开始工作。学生们将一个肿瘤子模型插入到我们提供的具有多个隔室的基于生理学的药代动力学(PBPK)模型中(图2)。他们进行了模拟，以观察不同的参数值如何影响到达肿瘤的药物量。

在这个模型的基础上，学生们运行了其他场景，包括改变PD读数，转移肿瘤，修改药物给药计划，以找到有效的治疗方法(图3)。

最后，我们根据学生自己的研究布置了一个延长学期的项目。学生们将在课程中所学到的建模和分析方法应用到他们自己的研究问题中。在学期结束时，他们提供了一页的模型描述，使用了一个涵盖背景信息、为什么需要模型、做出了什么建模假设以及模型本身的基本结构的规则。在课程的最后两节课中，学生们向全班同学展示了他们的模型，向他们的同学提供了SimBiology文件，并为全班同学创建了一个一页的练习来探索他们的模型。

扩大课程范围，邀请工业界和学术界的客座讲座

为了激励学生并帮助他们理解所学内容的相关性，我们邀请了来自行业的科学家来讲述SimBiology、PK/PD和定量系统药理学(QSP)模型在现实研究中的使用。来自基因泰克、辉瑞和罗莎公司的科学家在课程中做了客座演讲。他们讲述了SimBiology和定量模型在现实世界研究中的使用，展示了案例研究，并为学生提供了他们的SimBiology模型，以探索某些方面和测试假设。其中一个案例研究利用了SimBiology和MATLAB的集成，使学生能够通过MATLAB脚本编程地使用SimBiology自动化QSP分析。例如，在一项练习中，学生被要求使用QSP模型模拟并比较虚拟患者场景，其中每个虚拟患者代表一组替代的模型参数值，代表模型的某个假设。为了使分析自动化，他们使用MATLAB脚本对三个虚拟患者场景和12个不同的剂量计划重复模拟SimBiology模型。

我们还包括了一节课，重点介绍了在病理生理学发现中建模的使用，用SimBiology模型来说明，该模型描述了艾滋病毒在各种隔间中的传输和潜伏期，也由哈佛-麻省理工学院健康科学与技术(HST)医学博士项目的一年级学生实施。讲座由哈佛医学院系统生物学副教授、马萨诸塞州总医院副病理学家John Higgins主持。

随着这些学生在职业生涯中的进步，学习药理学计算方法的重要性将变得更加清楚。这对我们的教师来说已经很清楚了，他们一直将计算方法列为学生学习的最重要主题之一。

参考文献

¹Remine, CH, Adler FR, Waddoups L, Box TD和Sussman NL。对乙酰氨基酚过量后肝损伤和功能障碍的数学模型:生存和死亡的早期区分。肝脏病学。2012年8月;56(2): 727 - 34。

²Koch, G.， Walz A.， Lahu, G.和Schropp, J.(2009)，“肿瘤生长模型和联合治疗的抗癌效果。”药代动力学与药效学杂志．36:179 - 197。